************第３５回尾張コンプレックスセミナー*************

題　目：　ファーマコロジカル・シャペロンによるプリオンタンパク質の構造制御
Title　：　A pharmacological chaperone regulating the conformation of prion
 protein

発 表 者：　山本典史
Speaker ：　Norifumi Yamamoto

所　属：　岐阜大学，人獣感染防御研究センター
Affiliation：　Division of Prion Research, Center for Emerging Infectious
 Diseases, Gifu University

日　時：　３月３１日（水）午後２時〜
Date　：　Wed. Mar. 31th, 2:00 pm (Almost one hour)

場　所：　情報科学研究科６階６１６号室
Place　：　Room 616, Graduate School of Information Science

内　容：
Abstract：

幾つかの神経変性疾患に共通する病態機序として、タンパク質の立体構造
異常に基づく機構が提唱されている。プリオン病やアミロイド病では、関連
タンパク質の構造変化に伴う難容性凝集体の形成と細胞組織への沈着が
発症基盤と考えられている。近年、コンフォメーション病と総称されるこれら
の疾患群に対する治療薬候補として、標的タンパク質と特異的に結合する
ことで構造変化を制御する低分子量化合物（ファーマコロジカル・シャペロ
ン）群が注目を集めている。最近、我々は、プリオンタンパク質に結合する
ことでプリオン病に対して顕著な薬理効果を示す化合物ＧＮ８を発見した。
このＧＮ８は、細胞・動物実験により抗プリオン効果が確認されているが、実
際の作用機序については明らかではなかった。本発表では、分子動力学計
算による解析がＧＮ８のファーマコロジカル・シャペロンとしての作用機序を
初めて明らかにした最新の研究成果について紹介する。分子動力学計算を
用いた解析結果から、尿素溶液中ではプリオンタンパク質のへリックス部位
が部分的に構造変性することが明らかとなった。このような部分変性構造
は、プリオンタンパク質の異常化に繋がる重要な中間状態であると考えられ
る。一方、ＧＮ８が結合した場合、変性部位近傍の構造揺らぎを抑制される
ことで、構造変性が効果的に抑制されることが明らかとなった。以上のこと
から、ＧＮ８はプリオンタンパク質の初期中間体の産生を抑制するファーマ
コロジカル・シャペロンとして働くことが明らかになった。

Prion diseases result from the conformational conversion of a normal prion
protein (PrPC) into an abnormal isoform (PrPSc). Recently, we discovered
an anti-prion compound GN8 to interfere with the pathological conversion
of prion protein; however, the mechanisms underlying the anti-prion
activity remained unresolved. In this study, we provide the first evidence
in supporting the chemical chaperone hypothesis that GN8 acts as a
chaperone to stabilize the normal form of PrPC. We performed a
comparative study between different conformations of PrPC with and
without GN8 binding based on molecular dynamics (MD) simulations. We
employed urea-driven unfolding simulations to determine if GN8 prevented
the conformational conversion of PrPC. One important finding was that GN8
efficiently suppresses local fluctuations and prevent for the partial
unfolding
of PrPC under denaturing perturbation. We concluded that GN8 inhibits the
pathological conversion of PrPC to PrPSc by suppressing the population of
the intermediate state of PrP*. Our basic principle presented in this study
constitutes a promising strategy with which to approach a dynamic-based
drug design of therapeutic chemical chaperones, i.e., pharmacological
chaperones, for conformational diseases related to protein misfolding.
[N. Yamamoto and K. Kuwata, J. Phys. Chem. B, 113, 12853 (2009)]

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